HIF

Hypoxia-inducible factors(HIFs)は低酸素条件下で、酸化ストレスの抑制、代謝の適応、血管新生などの応答を引き起こす転写因子である。HIFsはHIFαとHIF1β(ARNT)とのヘテロダイマーとして機能する。HIFαは三種存在し、広範に発現するHIF1αと比較的限られた細胞種(肝細胞や血管内皮細胞、骨髄系列の細胞など)に発現するHIF2α、HIF3αがある。HIF3αのある種のスプライシングバリアントはHIF1α、HIF2αのドミナントネガティブとして作用する。正常な酸素濃度下では、HIFαはαKG依存的なprolyl hydroxylase domain-containing enzymes(PHDs)によるヒドロキシ化を受けpVHL複合体による分解に導かれたり、あるいはfactor-inhibiting HIF1α(FIH1)によるヒドロキシル化を受けて転写活性化能が抑制されている。低酸素濃度下ではヒドロキシル化の為の酸素が十分に供給されないため、HIFが活性化される。なおPHDsやFIH1には他のターゲットも存在し、例えばPHD1はIKKβも抑制している。

HIF1αはHIF2αよりも糖代謝の促進に大きな寄与があると考えられている。Sirt6 KOマウスでは糖の利用が活性化されており、それはHIF1αを介した作用である事が報告されている。一方HIF2αはレドックス制御や脂質代謝の抑制により重要な働きを示すらしい。

PI3K/Akt、mTORC1、NFkBなどはHIF1αの活性を促進し、逆にp53は抑制する。低酸素下でNAD+の減少により抑制されるSIRT1はHIF1αの活性は抑制するがHIF2αの活性は促進する。


他の参考文献
Rolls, 2012 #276


  • 最終更新:2013-02-13 13:51:45

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