WntシグナリングとGSK3

Wntは細胞外に分泌され、7回膜貫通型タンパクのFrizzled(Fz)と一回膜貫通型タンパクのLRP5/6に結合してWntシグナリングを活性化させる。ほとんどの場合Wntは非常に近い距離にある細胞に対して作用する。Wntは哺乳類では19種類、Frizzledは10種類存在している。一つのWntは多数のFzと結合でき、その逆も可能である。Wntは小胞体でPorcによるパルミトイル化修飾を受け、Wntless(Wls)依存的にゴルジ体から細胞外へ分泌される。Wntの分泌に伴って細胞膜に移行するWlsはRetromer複合体による逆行性輸送によりゴルジ体に戻される。

Wntシグナリング活性化されていない状態では、Axin、βカテニン、APC、WTX、CK1α/δ、GSK3α/βよりなる複合体の中でβカテニンがリン酸化され、β-TrCPによる認識を受けてユビキチン化され分解に導かれる。このβカテニンのリン酸化はHippo経路エフェクターのTAZの分解をも促し、従ってそこではWntパスウェイの不活性状態とHippoパスウェイの活性状態が連動している。Wntシグナリングが活性化されると、CK1γやGSK3α/βがAxin、βカテニン、APCなどをリン酸化させ、それによりこれらの複合体がFz/LRP複合体の下へリクルートされ、βカテニンのユビキチン化が阻害される。それによりβカテニンは蓄積し、一部が核内に移行しTCFと協調してターゲット遺伝子を活性化させる。Wntシグナリングが活性化されていない状態ではTCFは転写抑制因子であるGrouchoと結合している。βカテニンはCBPやBrg1などと相互作用する事によっても転写の活性化に寄与している。活性化されたTCFのターゲット遺伝子は組織依存的であるが、Axin2は多くの場合ターゲットに含まれ、Wntシグナリングの活性の指標として見なされる事もある。

上記のメカニズムがWntシグナリングの中核を成しているが、他にも様々なタンパク質がWntシグナリングの活性を調節している。Secreted Frizzled related proteins(sFRPs)やWnt inhibitory protein(WIF)はWntと結合し、その作用を阻害する。DKKやWISE/SOSTはLRP5/6と結合しWntシグナリングを阻害する。APCDD1はWntとLRPの双方に結合してWntシグナリングを阻害する。NorinとR-spondin(Rspo)はFz/LRP複合体を介してWntシグナリングを活性化させる。7回膜貫通型タンパクであるLgr4/5はFz/LRP複合体と相互作用し、RspoによるWntシグナリングの活性化を仲介している(Clevers & Nusse, 2012 #353)。

Wntシグナリングは様々な作用を示すが、細胞周期の制御に関しては、特にG1期からS期への進行を促進させる作用のある事が良く知られている。Wntシグナリングが活性化されると、βカテニンによりc-Mycの発現が促進され、また、GSK3によるサイクリンD1、サイクリンE1、c-Mycの不安定化が解除される。Wntシグナリングの構成因子はM期の進行制御にも関わっている。中心体にはβカテニン、GSK3、Axin2が局在し、微小管の成長を制御している。LRP6のWntに対する応答性はG2/M期に最も高く、これはCDK14/PFTK1-サイクリンYの作用による(Niehrs & Acebron, 2012 #548)。

GSK3は基本の状態で活性を示し、WntパスウェイやAkt/PKBなどの活性化により抑制性のリン酸化修飾により不活性化されるという特徴を有している。GSK3による修飾には多くの場合、基質が標的部位以外の部位で予めリン酸化修飾を受けている事が必要となる。GSK3によるリン酸化修飾も多くの基質に対してはその作用を抑制させる役割を果たす。GSK3によるリン酸化修飾により機能が抑制されるものにはGS、eIF2B、サイクリンD1、c-Mycが含まれ、逆に機能が促進されるものにはp53やNFkB、ULK1、TSC1/2などがある(Rayasam et al., 2009 #549; Liu et al., 2012 #550)。

  • 最終更新:2013-02-13 14:09:05

このWIKIを編集するにはパスワード入力が必要です

認証パスワード